以下為依普定?預灌封注射器包裝（含人血白蛋白）說(shuō)明書(shū)。
核準日期：2007年04月10日
修改日期：2019年09月29日
依普定?
人促紅素注射液使用說(shuō)明書(shū)
請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用
運動(dòng)員慎用
本品可能導致死亡率上升，增加患者嚴重心血管事件、血栓事件和卒中的風(fēng)險，刺激患者腫瘤生長(cháng)。
（詳見(jiàn)注意事項）
【藥品名稱(chēng)】
通用名：人促紅素注射液（CHO細胞）
商品名：依普定
英文名：Human Erythropoietin Injection（CHO Cell）
漢語(yǔ)拼音：Ren Cuhongsu Zhusheye(CHO Xibao)
【成 份】基因重組人紅細胞生成素。 基因重組CHO細胞表達、純化制得。
輔料為：人血白蛋白、氯化鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸。
【性 狀】本品為無(wú)色澄明液體，pH6.9±0.5。
【適 應 癥】1、腎功能不全所致貧血，包括透析及非透析病人。
2、外科圍手術(shù)期的紅細胞動(dòng)員。
【規 格】（1）2000IU/1ml/支；（2）4000IU/1ml/支；（3）6000IU/1ml/支；（4）10000IU/1ml/支。
【用法用量】
1、腎性貧血
本品應在醫生指導下使用，皮下注射,每周分2~3次給藥。給藥劑量需依據病人的貧血程度、年齡及其它相關(guān)因素調整。
治療期：開(kāi)始推薦劑量血液透析患者每周100~150IU/kg，非透析病人每周75~100IU/kg。若紅細胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15~30IU/kg增加劑量，但最高增加劑量不可超過(guò)30 IU/kg/周。紅細胞壓積應增加到30~33vol%，但不宜超過(guò)36vol% 。
維持期：如果紅細胞壓積達到30~33 vol%或/和血紅蛋白達到100~110 克/升，則進(jìn)入維持治療階段。推薦將劑量調整至治療劑量的2/3然后每2~4周檢查紅細胞壓積以調整劑量，避免紅細胞生成過(guò)速，維持紅細胞壓積和血紅蛋白在適當水平。
2、外科圍手術(shù)期的紅細胞動(dòng)員
適用于術(shù)前血紅蛋白值在100－130克/升的擇期外科手術(shù)病人（心臟血管手術(shù)除外），使用劑量為150IU/kg體重，每周3次，皮下注射，于術(shù)前10天至術(shù)后4天應用，可減輕術(shù)中及術(shù)后貧血，減少對異體輸血的需求，加快術(shù)后貧血傾向的恢復。用藥期間為防止缺鐵，應同時(shí)補充鐵劑。
【不良反應】
1.一般反應：少數病人用藥初期可出現頭疼、低熱、乏力等，個(gè)別病人可出現肌痛、關(guān)節痛等。絕大多數不良反應經(jīng)對癥處理后可以好轉，不影響繼續用藥，極個(gè)別病例上述癥狀持續存在，應考慮停藥。
2.過(guò)敏反應：極少數患者用藥后可能出現皮疹或蕁麻疹等過(guò)敏反應，包括過(guò)敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時(shí)，建議先使用少量，確定無(wú)異常反應后，再注射全量，如發(fā)現異常，應立即停藥并妥善處理。
3.心腦血管系統：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在紅細胞生成素注射液治療期間應注意并定期觀(guān)察血壓變化，必要時(shí)應減量或停藥，并調整降壓藥的劑量。
4.血液系統：隨著(zhù)紅細胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應注意防止血栓形成。
5.肝臟：偶有GOT、GPT的上升。
6.胃腸：有時(shí)會(huì )有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等情況發(fā)生。
【禁 忌 】
1.未控制的重度高血壓患者。
2.對本品及其他哺乳動(dòng)物細胞衍生物過(guò)敏者，對人血清白蛋白過(guò)敏者。
3.合并感染者，宜控制感染后再使用本品。
【注意事項】
特別注意：
1、文獻報道，在慢性腎衰患者的臨床研究中，促紅細胞生成素類(lèi)藥品（ESAs）給藥后，當血紅蛋白水平≥13g/dL時(shí)，患者發(fā)生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風(fēng)險增加。
采用個(gè)性化給藥方案，以達到并保持患者血紅蛋白水平在10g/dL～12g/dL范圍內。
臨床研究中，對于血紅蛋白水平≥13g/dL的慢性腎衰患者給予ESAs治療時(shí)，其發(fā)生死亡、嚴重心血管事件和卒中的風(fēng)險較高。對ESAs治療應答不充分的慢性腎衰患者發(fā)生心血管事件和死亡的危險比其他患者高。在對癌癥患者進(jìn)行的臨床對照研究中，ESAs可增加死亡和嚴重心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血透血管通路血栓。這些風(fēng)險的產(chǎn)生可能與血紅蛋白水平在兩周內升高超過(guò)1g/dL有關(guān)。
2、文獻報道，在對乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進(jìn)行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進(jìn)展或復發(fā)的風(fēng)險。
為降低包括嚴重心血管栓塞事件在內的這些風(fēng)險，應使用可避免紅細胞輸注的最小劑量。
ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。
ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時(shí)。
化療療程結束后，應停止使用ESAs。
3、文獻報道，對圍手術(shù)期未進(jìn)行預防性抗凝處理患者應用重組人促紅素可增加患者發(fā)生深部靜脈血栓的幾率。應注意深部靜脈血栓的預防。
4、文獻報道，對于單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細胞減少，有報道伴有促紅素中和抗體出現。上述報道主要見(jiàn)于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎衰）患者。另有報道，PRCA也見(jiàn)于采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過(guò)程中給予ESAs的患者。若患者突然對本品失去反應，并伴重癥貧血及網(wǎng)織紅計數降低，應立即評估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現。如懷疑為與抗促紅素抗體有關(guān)的貧血，則應停用ESAs。對抗體介導性貧血患者，應永久停用重組人促紅素。因為抗體可能產(chǎn)生交叉反應，也不可換用其他ESAs藥物。
一般注意：
1、生物制品的胃腸外給藥，應注意過(guò)敏或其它不良反應的發(fā)生；
2、本品用藥期間應定期檢查紅細胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每?jì)尚瞧谝淮危?，注意避免過(guò)度的紅細胞生成（確認紅細胞壓積36vol%以下），如發(fā)現過(guò)度的紅細胞生長(cháng)，應采取暫停用藥等適當處理。應用36000IU/支規格的本品時(shí)，還應定期檢查血紅蛋白（每1至2個(gè)星期檢查一次），當血紅蛋白高于120g/L時(shí)，不建議繼續給藥，如發(fā)現過(guò)度的紅細胞生長(cháng)，應采取適當措施。
3、接受治療的CRF患者中罕見(jiàn)有血卟啉病加重。對血卟啉病患者，應慎用重組人促紅素。治療期間，可能發(fā)生絕對性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時(shí)，鐵蛋白水平正常，但轉鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因為不能迅速動(dòng)員和釋放體內的儲存鐵以滿(mǎn)足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對鐵的需求。轉鐵蛋白飽和度應≥20%，鐵蛋白應≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應對患者進(jìn)行鐵狀態(tài)評估，評估指標包括：轉鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉鐵蛋白結合能力的比值）和血清鐵蛋白。實(shí)際上所有患者最終都需要補鐵以提高或維持轉鐵蛋白飽和度，使其滿(mǎn)足應用本品促進(jìn)的紅細胞生成所需。手術(shù)病人使用本品，應在整個(gè)治療過(guò)程中補充足夠的鐵用以支持紅細胞生成并避免儲存鐵的耗盡。
4、本品治療期間會(huì )引起血壓升高，因此治療開(kāi)始前患者血壓應得到充分的控制。治療早期，當紅細胞壓積升高時(shí)，約25%的透析患者需要開(kāi)始或加強抗高血壓的治療。應用本品治療期間，需嚴格監測和控制患者血壓。應告知患者進(jìn)行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會(huì )使血紅蛋白降低。
如果在任何2周的時(shí)間內，血紅蛋白上升超過(guò)1g/dL，建議減少本品的使用劑量，因為高血壓加重可能與血紅蛋白增長(cháng)速度過(guò)快有關(guān)。對于進(jìn)行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心衰，應仔細調整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達到并保持在10～12g/dL之間。
5、對具有癲癇發(fā)作或血液?。ㄈ珑牭缎图t細胞貧血癥，骨髓增生異常綜合癥或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。
鑒于治療的前90天，癲癇發(fā)生的風(fēng)險增加，應嚴密監控血壓和先兆神經(jīng)癥狀。在此期間，患者應避免從事有潛在危險的活動(dòng)如駕駛或操作重型機械。
6、血液透析期間，使用本品的患者需要加強肝素抗凝治療，以預防人工腎臟凝血栓塞。對伴有缺血性心臟病或充血性心衰的成年CRF患者治療時(shí)，與達標紅細胞壓積為30%者相比，達標紅細胞壓積為42%（正常紅細胞壓積）的患者發(fā)生血栓事件（包括血管通路血栓）的風(fēng)險較高。對于先前就患有心血管疾病的患者，應嚴密監控。
7、對有心肌梗死、肺動(dòng)脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過(guò)敏癥病史的患者及有過(guò)敏傾向的患者應慎重給藥。
8、葉酸或維生素B12不足會(huì )降低本品療效。嚴重鋁過(guò)多也會(huì )影響療效。
9、應用本品有時(shí)會(huì )引起血清鉀輕度升高，應適當調整飲食，若發(fā)生血鉀升高，應遵醫囑調整劑量。
10、預灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現象不能使用。本產(chǎn)品開(kāi)啟后，應一次使用完，不得多次使用。
11、運動(dòng)員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
對孕婦及哺乳婦女的用藥安全性尚未確立。
【兒童用藥】
對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒用藥的安全性尚未確立。
【老年用藥】
高齡患者應用本品時(shí)，要注意監測血壓及紅細胞壓積，并適當調整用藥劑量與次數。
【藥物相互作用】尚不清楚。
【藥物過(guò)量】
可能會(huì )導致紅細胞壓積過(guò)高，引起各種致命的心血管系統并發(fā)癥。
【藥理毒理】
1.藥理：紅細胞生成素是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進(jìn)其增殖、分化。本品能經(jīng)由后期母紅細胞祖細胞（CFU-E）引導出明顯的刺激集落的生成效果。在高濃度下，本品亦可刺激早期母紅細胞祖細胞（BFU-E）而引導出集落的形成。
2.毒理：
2.1急性毒性：對小鼠、大白鼠及狗靜脈注射的LD50和對生后4天的大白鼠幼鼠注射的LD50，均在20000IU/kg以上。
2.2亞急性毒性、慢性毒性
2.2.1大白鼠 雌、雄大白鼠分別在4周、13周及52周間施行靜脈注射或腹腔注射本品所做的亞急性、慢性毒性實(shí)驗結果顯示，4周、13周及52周間分別以本品按體重80IU/kg/天、20IU/kg/天以上以及10IU/kg/天以上給藥時(shí)主要由于本品的藥理作用而引起了多血癥，且長(cháng)期給藥的結果會(huì )出現骨髓的纖維化發(fā)生。
2.2.2狗 雌、雄狗分別在4周、13周及52周間施行靜脈注射所做的亞急性、慢性毒性實(shí)驗結果顯示，4周、13周及52周間分別以本品按體重200 IU/kg/天、100 IU/kg/天以上以及20 IU/kg/天以上給藥時(shí)主要由于本品的藥理作用而引起了多血癥，且長(cháng)期給藥的結果會(huì )出現骨髓的纖維化發(fā)生，及腎臟的結構變化發(fā)生。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
皮下注射給藥吸收緩慢，2小時(shí)后可見(jiàn)血清紅細胞生成素濃度升高，血藥濃度達峰值時(shí)間為18小時(shí)，骨髓為特異性攝取器官，藥物主要為肝臟和腎臟攝取。紅細胞生成素給藥后大部分在體內代謝，動(dòng)物（大鼠）實(shí)驗表明，除肝臟外，還有少部分藥物在腎、骨髓和脾臟內降解。腎臟不是紅細胞生成素的主要排泄器官，使用紅細胞生成素的貧血患者，藥物以原形經(jīng)腎臟排泄的量小于10%。
【貯 藏】 2 ~ 8℃避光保存及運輸。
【包 裝】 預灌封注射器，1支/盒，6支/盒
【有 效 期】 32個(gè)月
【執行標準】 《中國藥典》2015年版三部
【批準文號】 2000IU/1ml/支；國藥準字S20000007；
4000IU/1ml/支；國藥準字S20030083；
6000IU/1ml/支；國藥準字S20030089；
10000IU/1ml/支；國藥準字S20113007
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱(chēng)：科興生物制藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省濟南市章丘區埠村街道創(chuàng )業(yè)路2666號
電話(huà)：400-888-9496 郵編：250200
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